2022.09.18

腸内細菌叢についてまとめ–現在分かっていること

近年、腸内細菌叢（Intestine Flora/Gut Microbiota: GM）についての研究が盛んに行われています。文献数は2005年頃から増え始め、2019年から急激に増加しています。

これまで、栄養が身体に与える影響が注目されていましたが、腸内細菌も代謝や健康に大きな影響を与えているという証拠が見つかっており、それを解明しようと研究者たちが頑張っているわけです。

腸内細菌叢は、消化管に定着する微生物（細菌、古細菌、真菌、ウイルス）のコミュニティと定義されています。

腸内細菌叢の役割とその健康への影響、特に先進国で心血管事故のリスクを高め、その結果死亡者数を増やしている代謝異常（肥満、2型糖尿病、脂質異常症）に対する関心が高まっています。微生物叢の状態に影響を与える最も重要な要因の1つは、間違いなく食事です。

12年前ほどですが、私がスポーツ科学を学んでいる学生の頃、栄養学や運動生理学の教科書に『腸内細菌』についての記述はありませんでした。学者達がいま理解を深めようとしている分野なので、この分野について詳しいトレーナーは自分含めまだ居ないと思います。したがって現在、勉強を進めている所です。

今回は、腸内細菌叢について現在分かっている点を簡単にまとめて、この記事を見ている一般の方々にも共有しておこうと思います。

食事と腸内細菌叢

食事は人間の健康のさまざまな側面に影響を及ぼします。不適切な栄養パターン、例えば西洋式食事（WSD）または高脂肪食（HFD）が、肥満、2型糖尿病、および心血管疾患などの文明の慢性疾患に関連していることはよく知られています。

長期的な栄養習慣は、人間の健康状態を決定するだけでなく、「ユビキタス」と呼ばれる消化管内の微生物集団の高い多様性と豊かさを維持するためにも不可欠です。

食事組成と腸内細菌叢

異なる食事パターン、特に食事中の大栄養素および微量栄養素の組成、ならびに大栄養素の栄養源は、GMリモデリングに寄与しています。短期間（数日）の食事変化でも、GM組成を変調させ、宿主代謝に積極的に影響を及ぼす可能性があります。

炭水化物

多量栄養素の中でも、炭水化物はGMの形成に最も重要な役割を果たし、細菌群に対するその効果については最もよく説明されています。単純な糖質（例えば、スクロース、フルクトース）は、宿主のGM組成に急激な調節をもたらし、その結果代謝機能障害を引き起こしますが、複雑な糖質、特に特定の「微生物がアクセスできる糖質」（MACs）は有益であることが指摘されています。

フラクトオリゴ糖（FOS）やガラクトオリゴ糖（GOS）などのオリゴ糖は、プレバイオティクスと呼ばれ、GM組成に最も影響を与える複合糖質です。ビフィズス菌や乳酸菌の増殖促進におけるそれらの役割は、広く知られています。

Soらによって実施された健康な成人における腸内細菌叢組成に対する食物繊維介入の効果に関する系統的レビューおよびメタ分析（2009人を含む64件の研究）では、食物繊維介入により、低食物繊維カウンター群と比較してビフィドバクテリウム属およびラクトバチルス属の存在度が高くなり、糞便中酪酸産生も高くなったことが示されています。さらに、FOSおよびGOSはいずれも、対照群と比較してビフィドバクテリウム属菌およびラクトバチルス属菌の数を有意に増加させたが、微生物のα多様性および他の事前指定された細菌の存在量には影響を与えなかった。

果物、野菜、全粒穀物は、人間の食事における複合糖質の主な供給源です。しかし、植物細胞壁多糖類とレジスタントスターチ（RS）は、腸管での消化吸収が困難です。したがって、それらは微生物による分解とそれに続く発酵を経て短鎖脂肪酸と成ります。

酪酸は主にファーミキューテスによって、プロピオン酸はバクテロイデテスによって、酢酸はほとんどの腸内嫌気性菌によって作られます。酪酸は結腸細胞の主要なエネルギー源であり、脳機能や腸管バリアの維持に重要な役割を担っています。プロピオン酸は肝臓での糖新生の基質であり、酪酸とともに腸管での糖新生を促進します。酢酸と酪酸は、脂肪酸合成の基質です。

酪酸は炎症性シグナル伝達経路を阻害し、SCFAは炎症と癌を制御する役割を担っています。

最適な量、すなわち1日約30gの食物繊維（特に水溶性画分）の定期的な摂取は、Faecalibacterium prausnitzii、Clostridium属、ButyrivibrioおよびEubacterium属のメンバーなど複数の細菌による酪酸の生産と正の相関があると実験的研究によって証明されています。さらに、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）の肥満被験者では、炭水化物の摂取量を30g/日に減らすと、24時間以内にGM組成とその結果としての短鎖脂肪酸生成に急速な再配列が起こる。

タンパク質

タンパク質は、人間の食事に欠かせない成分であり、通常、1日に必要なエネルギー量の10〜20％を占めています。

タンパク質のGM分解生成物は、SCFA、インドール、アミン、フェノール、チオール、硫化水素、CO2、H2などの幅広い化合物群から構成されています。

GMに対する食事性タンパク質の効果は、いくつかの研究において観察されています。この分野の最初の研究では、牛肉を多く含む食事を摂取した人は、肉なし食事グループの人と比較して、ビフィズス菌の数が少なく、バクテロイデスおよびクロストリジウムの数が増加したことが報告されています。

先行研究の大半は、タンパク質の消費は全体的な微生物多様性と正の相関があるが、動物由来タンパク質を好む個体と植物由来タンパク質を好む個体では腸内細菌型に有意差があると結論づけています。

動物性タンパク質の消費は、Bacteroides、Alistipes、Bilophilaなどの胆汁耐性嫌気性菌の数の増加と関連しています。この関係は、Filippoらがイタリアの子供とブルキナファソの子供のGMを比較した研究でも報告されています。この研究では、動物性タンパク質と炭水化物（DF）の割合が異なる等カロリー食を比較し、高タンパク低炭水化物食の人は体重が減ったにもかかわらず、RoseburiaとEubacterium rectaleの数、酪酸の割合が減少し、GMは好ましくない変化を示しました。

また、高タンパク食は、Streptococcus、E. coli/Shigella、Enterococcusの増加（それぞれ5.36倍、54.9倍、31.3倍）、有益なFaecalibacterium prausnitzii（3.5倍）およびRuminococcus（8.04倍）に影響を与えたことが明らかになっています。

脂質

植物および動物から摂取される脂質は、人体のエネルギー源となり、その適切な成長と発達を助ける幅広い化合物のグループです。このグループは、飽和（SFA）、一価（MUFA）、多価不飽和（PUFA）脂肪酸を含む脂肪酸、モノ、ジ、トリグリセリド、リン脂質などのその派生物、およびコレステロールなどのステロールを包含しています。

伝統的で健康的な食事では、SFA：MUFA：PUFAのバランスのとれた割合で脂肪含量の30％が推奨されています。食事脂質の量と質の両方が、GMの確立に関与しています。

観察研究では、MUFAとPUFAを多く含む食事は、BacteroidetesとFirmicutesの比率を高め、乳酸菌であるBifidobacteriaとAkkermansia muciniphilaの数を増加させると報告されている。逆に、SFA（特に長鎖飽和脂肪酸）はBilophilaとFaecalibacterium prausnitziiの増殖を促進し、Bifidobacterium, Bacteroidetes, Bacteroides, Prevotella, Lactobacillus sspの数を減少させます。

SFAを多く含む食事は胆汁酸の分泌に影響を与え、疎水性の二次胆汁酸（例えば、デオキシコール酸-DCA）の産生を増加させるなど、腸内の胆汁酸のレベルを押し上げます。DCAの上昇は、動脈硬化、糖尿病、および他の心代謝系疾患を促進する因子として記述されています。

さらに、病原性細菌のリポ多糖（LPS）の脂質部分の必須成分であるSFAは、toll like receptor 4（TLR-4）を介して炎症カスケードを活性化すると考えられてきました。介入研究により、高SFA食またはn-6対n-3 PUFA比の高い食事の両方が体重増加を促進するが、SFA消費の増加のみがインスリン抵抗性、内臓脂肪率、腸管透過性に関連するという証拠が得られています。

その他の食事成分と腸内細菌叢

腸内の有益な微生物群集は、プロバイオティクスの摂取、食事中のポリフェノールなどの生理活性物質の含有量、ビタミンやミネラルの栄養補給、食事中のアルコール/お茶/コーヒー/塩分の乱用など、いくつかの不可欠な要因によって影響されます。

食事性ポリフェノールは、抗酸化作用がよく知られている物質群（カテキン、フラボノール、フラボン、アントシアニン、フェノール酸など）を広く含んでいます。日常の食生活において、人々は主に果物や野菜、お茶、ココア製品、赤ワインなどからポリフェノールを摂取しています。これまでの研究で、ポリフェノールはビフィズス菌や乳酸菌の数を増やし、SCFAsの産生を高めることで、GMに有益な効果をもたらすことが明らかになっています。

プロバイオティクスは、「適切な量を投与すると、宿主に健康上の利益をもたらす生きた微生物」と定義されています。これらは、乳酸菌を含む発酵食品（発酵乳、ヨーグルト）に自然に存在します。総細菌量の増加、ビフィズス菌及び／又は乳酸菌及び／又は連鎖球菌の促進、並びに大腸菌及びヘリコバクター・ピロリの減少に対するプロバイオティクス含有食品の影響は、以前のレビューで広く説明されています。

菜食主義者・ビーガン食とGM

GM組成（特にバクテロイデス、プレボテラ、およびルミノコッカスの割合）は、菜食主義者またはベジタリアン食の個人と雑食主義者の間で異なっており、これは以前の研究でよく知られています。

これらの変化の理由の中には、食物とともに直接消費される細菌の違い、pHの変動、GI管通過時間の違い、および食事から細菌発酵に供給される基質の数の違いがあります。

短期的な食事の変化、長期的な栄養習慣、およびライフスタイルと腸内細菌叢との関連性を取り上げた研究で、Klimenkoらは、食事における野菜および果物の摂取量が多いほど、GM群集多様性が高いと関連したが、この効果は初期の微生物叢状態に依存していたことを報告しています。

果物、野菜、またはその他の繊維質の多い製品（全粒穀物由来の製品など）を食事に豊富に取り入れる介入研究では、生物相の組成および多様性に好ましい変化が観察されています。非肥満者123名と肥満者169名を対象としたデンマークの研究では、果物や野菜の摂取量が多いほど、最適な細菌の豊富さを決定する腸内細菌遺伝子の数が多くなることが示されました。この研究により、食物繊維の摂取量を増やしたカロリー制限食を6週間続けると、低微生物遺伝子数（LGC）群の微生物遺伝子が増加し、高微生物遺伝子数（HGC）群のそれとは有意差が維持されることが明らかになりました。観察された微生物遺伝子数の変化は、体脂肪の減少、脂質とインスリンレベルの改善、インスリン感受性の改善に影響しました。

結論として、利用可能な文献は、ベジタリアンおよびビーガン食が、有益な細菌の最適な多様性と豊富さ（例えば、Prevotella分類群の増加による）および有害代謝物（DCA、TMA）の減少を促進し、したがって、ヒトGMおよび健康全般の両方をサポートするのに有効である証拠を提供しています。

地中海食と腸内細菌叢

地中海食（MD）の遵守は、肥満およびメタボリックシンドロームの発生率の低下、ならびにCVD患者の死亡率および罹患率の低下と関連しています。また、実験的および臨床的エビデンスの増加により、MDが有益なGMパターンに寄与していることが示唆されています。

伝統的なMDは、ポリフェノールを多く含む製品（エクストラバージンオリーブオイル、赤ワイン、野菜、穀物、豆類、全粒粉シリアル、ナッツ）、有益な脂肪酸の割合（高MUFAとPUFA、低SFA）、加工肉と精製糖の低い消費によって特徴づけられます。

これまでの一連の研究により、この食事パターンが腸内細菌群にプラスの影響を与えることが明らかにされています。Mitsiuらは、地中海食のスコアが高い人は、低い人と比較して、大腸菌数が少なく、大腸菌に対するビフィズス菌の比率が高く、カンジダ・アルビカンスのレベルおよび有病率が高く、酢酸のモル比が高かったことを記述しています。

De Filippisらは、MDと一致する植物性食品の高レベルの消費は、表向き西洋食を摂取する被験者において有益なマイクロバイオーム関連メタボロームプロファイル（より高いプレボテラおよび特定の繊維分解ファーミキューテスのプロファイル、高いSCFAs生産）と関連していることを報告しています。

MD食の被験者における腸内SCFAsレベルの増加は、SCFAsの微生物産生の主要基質である複合繊維および不溶性繊維を豊富に含む野菜、果物および豆類の高消費によって決定されます。

別の研究では、地中海食または低脂肪食の摂取が、メタボリックシンドロームの肥満患者の腸内マイクロバイオーム異常に部分的に回復する可能性が示されました。

結論として、地中海食は、Bacteroidetes、Clostridium cluster XIVa、Faecalibacterium prausnitzii、Lactobacilli、Bifidobacteriaを増加させ、Firmicutesを減少させることによって腸内細菌叢を有益に調節するという強い証拠が蓄積されました。この食事パターンは、様々な腸内細菌の多様性と活性にポジティブな影響を与え、SCFAsレベルを増加させ、その結果、宿主の代謝を改善することができます。

地中海食に対する有益なGMの確立に関与するメカニズムは、食物繊維に対するプレバイオティクスの効果、ポリフェノールとn-3 PUFAのポジティブな効果、および加工食品の低摂取です。

欧米型食生活と腸内細菌叢

エネルギー密度の高い高脂肪肉（および加工肉）、高糖分、塩分、アルコール、加工食品を多く摂取する欧米型食生活（WSD）は、心血管疾患のリスク上昇と関連しています。また、この食事モデルが腸内細菌叢の豊富さと機能に悪影響を及ぼすことも、数多くの研究で実証されています。

動物性タンパク質が多く、野菜や果物が少ないWSDは、総細菌数および常在菌であるビフィズス菌とユウバクテリウム種の数を著しく減少させることにつながります。

WSDは、MACの含有量が少ないために、微生物の多様性の不可逆的な減少や特定の細菌種の枯渇と関連している可能性が示唆されています。WSDの特徴である食物繊維の低摂取と脂肪（主にSFA）の消費の増加は、内側粘液層の透過性の増加と成長速度の低下をもたらし、したがって感染に対する感受性を高めます。

腸内細菌叢に対するWSDの悪影響は、食物繊維の摂取不足と脂肪及び動物由来タンパク質の高摂取だけでなく、超加工食品及び有害な食品添加物（例えば、乳化剤、ノンカロリー人工甘味料（NAS））の高い含有量に起因します。

要約すると、欧米式の食事が微生物叢の障害を引き起こし、慢性炎症プロセスを激化させ、その結果、代謝障害および心血管疾患の発症につながるという強力な証拠が存在します。

その他の食事パターンおよび食習慣とGM

食事に依存した腸内細菌の変化と宿主代謝の関係を説明することへの関心が高まり、さまざまな代替栄養モデルや日常の食習慣が腸内細菌生態系の確立に及ぼす影響を評価する研究がいくつか行われるようになりました。

いくつかの研究では、グルテンフリー食（GFD）により、ビフィドバクテリウム属菌が減少し、腸内細菌科と大腸菌が増加することが実証されています。

Sanzらが行った予備調査では、GFDを1ヶ月以上続けると、多糖類の摂取量の減少と並行して、健康な腸内細菌の存在量が減少し、不健康な細菌の数が増加することが明らかになりました。短期間のGFDを4週間続けた場合でさえ、微生物相に影響を与え、Veillonellaceae科（Clostridiaクラス）の減少が注目されています。

同様に、ケトジェニックダイエット、パレオダイエット、または断食など、他の代替食パターンに従っている人々においても、微生物叢の組成における著しい変化とその機能の調節が観察されています。

現在、朝食抜き、遅い夕食、深夜食などの不規則な食習慣は、肥満および他の代謝障害の一因となると一般に考えられています。これらの不適切な食習慣は、概日リズムに悪影響を及ぼすことによって、GMの組成および生理学的機能の調節をもたらす可能性もあることを示唆する証拠が増えてきています。

宿主の代謝に及ぼす影響

腸内細菌叢は、宿主の代謝において複数の重要な役割を担っています。健康な身体機能を確保するためには、腸内細菌叢と宿主との持続的な相互作用が必要です。

腸内細菌は短鎖脂肪酸（SCFA）、フェノール類などの産生を介して脂質代謝やエネルギー代謝に関与することが研究により明らかにされています。

腸内細菌叢の異常は、SCFAsに関連する経路を開始し、悪化させ、メタボリックシンドロームなどの疾患を誘発する可能性があります。

腸内細菌叢と代謝への影響

栄養補助食品

腸内細菌叢の組成は、特定の栄養補助食品を導入することによっても変更することができます。プレバイオティクスは、特定の既存の腸内細菌の増殖を促進する選択的に発酵させた栄養素であり、プロバイオティクスは、既存の細菌叢を補完する生きた非病原性微生物です。

プレバイオティクスとプロバイオティクスは、代謝性疾患に影響を与えるほど腸内細菌叢を変化させることができるのでしょうか？初期の研究では、その可能性が示唆されています。例えば、肥満の女性がプレバイオティクスの食事性フルクタンを3ヶ月間摂取したところ、集団分析により腸内細菌叢のビフィドバクテリウムとフェカリス菌のレベルが上昇し、血清リポポリサッカライド（LPS）レベルが低下し、さらにBacteroides intestinalis, Bacteroides vulgatus, Propionibacteriumが減少して脂肪量レベルが減少したことが明らかになっています。

Lactobacillus reuteri GMNL-263の経口投与は、高フルクトース負荷ラットのインスリン抵抗性を改善し、肝脂肪症を改善します。

これらの研究は、腸内細菌叢を栄養学的に操作することで、より良い代謝的転帰をもたらすことを期待するものです。

腸内細菌叢、エネルギー代謝、および肥満の関係

腸内細菌叢は、エネルギー代謝の重要な調節因子として認識されるようになってきています。

腸内細菌叢の組成の変化は、低悪性度の炎症状態を伴い、2型糖尿病を含むいくつかの疾患のリスクを増加させる肥満の存在と関連しています。

因果関係はまだ証明されていませんが、肥満や関連疾患の発症に腸内細菌叢が関与していることを裏付ける証拠は数多く存在します。この点で、例えばプロバイオティクスや糞便移植などを用いて、腸内細菌叢を標的とした前向きなヒト臨床試験が必要です。

このようなアプローチは、治療ターゲットだけでなく、新規診断マーカーを生み出す可能性があります。

宿主の脂質代謝における腸内細菌叢の相互作用

腸内細菌叢には、少なくとも1000種類以上の細菌を含む数十兆個の微生物が存在し、ヒトゲノムの150倍以上にあたる300万個以上の遺伝子を含んでいます。

腸内細菌叢は、特定の食物を適切に消化すると同時に、腸粘膜バリアの構造的完全性を維持し、免疫調節を行うとともに、宿主の栄養、異種物質および薬剤代謝に強く影響を与える代謝・免疫調節器官であるとされてきました。したがって、腸内細菌叢は、宿主の生化学的プロファイルを形成し、健康と疾病に影響を与える重要な因子です。

結論

長期にわたる食事パターンは、腸内細菌叢（GM）の組成と機能性、ひいては宿主の代謝に極めて重要な影響を及ぼすと考えられます。

適切な栄養とは、果物や野菜を十分に摂取し、食物繊維を豊富に含み、健康的な脂肪（MUFAsとPUFAs）を含むカロリーバランスのとれた食事と定義され、植物由来のタンパク質が優勢であることが、GMの多様性と活性を促進する最良の方法であるようです。

動物およびヒトを対象としたこれまでの研究で、ヒトのGMは肥満と痩せの個体間、あるいは代謝異常のある個体で異なることが観察されています。腸内細菌叢の異常は、食物からのエネルギー摂取に対する細菌の影響、代謝性内毒素症につながる腸管上皮の逼迫度の損傷、糖質、脂質、胆汁酸の代謝の変化など、多くの点で宿主代謝の障害を引き起こす素地となります。

GM異常症を標的とした治療法は、将来、肥満、脂質異常症、インスリン抵抗性、2型糖尿病などの疾患を持つ患者の治療をサポートする有望なツールとなる可能性があります。微生物叢の確立と代謝、そしてヒトの健康との関連について深く知ることで、将来、代謝性疾患の予防と治療のために微生物叢の再構築を目標とすることができるようになるでしょう。

微生物叢由来の代謝産物やその経路を操作することは、様々なヒトの疾患に対する新規かつ個別的、効率的な治療法を探る上で有用です。

参考文献

Intestine Flora：The intestinal microbiota can be defined as a consortium of groups of bacteria.

You Are What You Eat-The Relationship between Diet, Microbiota, and Metabolic Disorders-A Review